薛月川蒋渊翻译刘志勇校对
摘要：介绍：颅内出血（包括脑内出血，蛛网膜下腔出血和外伤性出血）的患者通常被送入重症监护病房（ICU）。尽管口服抗血小板药的适应症在增加，但对于ICU颅内出血患者，入院前是否服用对预后的影响尚不清楚。我们试图评估颅内出血ICU患者入院前口服抗血小板药的使用，院内死亡率，资源利用和费用之间的关系。方法：我们回顾性分析了一项前瞻性数据库（-年），医院颅内出血入ICU的成年患者。根据入院前口服抗血小板药的使用对患者进行分类。我们排除了入院前使用抗凝药的患者。主要结局是院内死亡率，并使用多变量逻辑回归模型进行了分析。使用具有对数链和伽马分布的广医院总费用的情况。结果：在例颅内出血患者中，有例（14.9％）在ICU入院时曾使用口服抗血小板药。口服抗血小板药物与院内死亡率无关（校正比值比：1.31[95％置信区间CI：0.93-2.22]）。对总费用的评估显示与口服抗血小板药物的使用无关（均值[aROM]的调整比例：0.92[95％CI：0.82-1.02，P=0.10]）。颅内出血患者的总费用取决于疾病的严重程度（aROM：1.96[95％CI：1.94-1.98]，P0.），ICU住院时间延长（aROM：1.05[95％CI：1.05-1.06]，P0.），以及使用有创机械通气（aROM：1.76[95％CI：1.68-1.86]，P0.）。结论：在入住颅内出血的ICU患者中，入院前口服抗血小板药物与住院死亡率或住院费用的增加无关。这些发现对于临床医师判断颅内出血患者的预后具有重要意义。
关键词：颅内出血，抗血小板，重症监护病房，蛛网膜下腔出血，脑出血，颅脑外伤，健康经济学
介绍
颅内出血（包括脑内出血[ICH]，蛛网膜下腔出血[SAH]和脑外伤[TBI]引起的外伤性出血）是世界范围内高发病率和高死亡率的疾病。颅内出血患者通常被送入重症监护病房（ICU），而ICU处置的患者通常具有更高的相关发病率和死亡率。由于这个原因，识别颅内出血的预后因素非常重要。
先前的证据表明ICU颅内出血患者入院前口服抗凝药会导致预后恶化和费用增加。这可能是由于出血量增加，出血严重程度增加以及住院时间延长而引起的。关于口服抗血小板药，例如乙酰水杨酸（ASA）和氯吡格雷的影响知之甚少。这些药物已被证明能增加出血的危险性，在ICU和非ICU患者中ASA和氯吡格雷已被证明与颅内出血更严重的后果独立相关。鉴于抗血小板药的普及率不断上升，了解这些药物对颅内出血ICU患者的影响尤为重要。出血的严重性增加，尤其是颅内出血，可能会导致资源过多消耗和成本增加。因此，我们研究入院前口服抗血小板药与死亡率，资源利用以及患者的费用之间的关系。
材料和方法
该研究伦理学由渥太华健康科学网络研究伦理委员会批准。
研究设计和患者
医院联盟（加拿大安大略省渥太华）医院的患者。医院联盟拥有张病床，每年处理超过16万个急诊患者。医院都有综合的外科手术监护病房，每个病房有28张重症监护病床。每年大约有个ICU患者入住。需要神经病学或神经外科评估的患者优先进入或转移到医院。ICU和神经外科共同做出入ICU或出ICU相关的决定，但入院标准通常包括对生命支持疗法的需求。
我们回顾性分析了年至医院数据库存储的前瞻性数据，该数据库是一个健康管理数据库，已在以前的卫生服务研究中广泛使用。数据质量评估是在开发过程中进行的，并定期执行，以确保新数据完整性和准确性。
我们纳入了年至年连续收治的成年患者（≥18岁），他们使用《国际疾病分类第十次修订本》（ICD-10，加拿大）对颅内出血进行了入院或出院诊断（补充表1）。纳入的患者的诊断由一位研究人员（GM）进行双盲检查确认。根据患者特征分为三个亚组（即ICH，SAH，TBI）。TBI患者包括患有硬膜下和硬膜外血肿的患者。ICU入院后发生颅内出血的患者被排除在外。
数据采集
医院数据库中获取了所有数据。对于每位患者，我们提取了基本的人口统计学数据，合并症和Elixhauser合并症评分，这些数据在入院时存储。疾病严重程度使用多器官功能障碍评分（MODS）进行量化，费用从进入ICU时开始计算，并存储在数据库中。虽然每个患者的MODS分数都存储在数据库中，但分数的各个组成部分是未知的。从入院至出院或住院期间，收集ICU住院时长，医院住院时长，出院时的最终处置（家庭或长期护理设施）和资源利用（包括使用机械通气和肾脏替代疗法）有关的数据，并存储在数据库中。有关影像学特征的数据是从由神经放射科医生CT报告中收集的。
我们使用医院数据库的案例成本核算系统确定了患者成本。医院总费用包括直接费用和间接费用。“直接”费用是指所有医疗费用，其费用代码已链接到患者图表。这包括单位生产和管理人员的薪水和福利，设备，检查和程序材料，但不包括医师薪酬。间接费用是指与提供给患者的服务相关的任何间接费用，例如他们所占用的房间的费用。医院使用由安大略省案例成本核算计划开发的标准化案例成本核算方法，该方法基于加拿大卫生信息管理学会指南。如前所述，使用消费物价指数将成本索引为加拿大元。
主要结果是院内死亡率。次要结果包括长期监护（幸存者之间）出院，ICU住院时长，总医院住院时长，总住院费用和每位幸存者的住院费用。为了控制死亡率的影响，我们第二次评估了出院存活患者的住院时长。对于初步分析，我们评估了所有患者，无论颅内出血的病因如何。在我们的二级分析中，我们独立评估了患有ICH，SAH和TBI的患者，以确定是否有任何差异诱发出血。
抗血小板使用
患者的药房记录（包括医院药房病史文件，以及患者提供的用药记录）用于在入ICU之前确定口服抗血小板药的使用。如果患者在入ICU前至少≥7天开始接受抗血小板治疗，包括住院期间开始抗血小板治疗的患者。排除入ICU后启动抗血小板药物的患者。口服“抗血小板药”是指使用以下任何药物：不可逆的环氧合酶抑制剂（ASA，三氟甲磺酸），二磷酸腺苷受体抑制剂（氯吡格雷，普拉格雷，替卡格雷，坎格雷洛尔，噻氯匹定）或磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑）。不包括静脉糖蛋白IIB/IIIA抑制剂（例如阿昔单抗）。我们排除了接受口服抗凝（包括维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂），静脉抗凝（包括肝素），静脉血栓栓塞或急性冠脉综合征的治疗性皮下抗凝，凝血功能障碍（包括肝功能障碍）且当时国际标准化比率≥1.5的患者入院，血友病，血小板减少症（定义为血小板计数≤×/L）。
统计分析
我们使用R（版本3.3.3）和IBMSPSS（版本24.0）进行了所有统计分析。数据以带标准偏差的平均值或带四分位间距的中位数表示。StudentT检验（参数值），曼-惠特尼U检验（非参数值），和χ2检验（分类值）用于确定组间差异。在评估院内死亡率的结果时，我们使用了多变量logistic回归模型来调整潜在的混杂因素，包括患者年龄，性别，疾病严重程度（按MODS），出血病因（ICH，SAH或TBI）和Elixhauser合并症得分。主要危重病杂志的编辑们在立场文件中建议了在观察研究中先识别混杂因素以进行调整（与逐步逻辑回归相反）。根据变量对因果关系的影响来选择变量，而与共线性无关。我们使用具有伽玛分布和对数链函数的多变量广义医院成本的变化，以估计成本比率和95％置信区间（CI）。我们将结果表示为调整后的均值比（aROM）。广义线性模型是卫生服务研究中成本数据的推荐建模方法，因为它们可以解决重要的偏斜数据，而无需重新转换。P≤0.05被认为是统计学显著。
结果
从年到年，共有例患者进入了ICU。在这些患者中，有名（4.7％）被确诊为ICD-10颅内出血（图1）。这些数据中，我们排除了93例患者（11.4％），因为其中有79例患者在ICU入院前已接受抗凝剂（口服或肠胃外），11例在ICU入院时有血小板减少症，而3例患者被诊断为血友病。我们最终将名患者纳入分析。在纳入的患者中，有名（14.9％）在ICU入院时曾使用口服抗血小板药。这些患者中的大多数（66.4％）曾单独使用ASA，12.1％曾使用双重抗血小板治疗。
表1显示了有或没有口服抗血小板药的患者的基线特征。口服抗血小板治疗的患者年龄较大（平均：70.4岁vs57.4岁，P.）。接受抗血小板治疗的患者高血压（63.6％vs42.3％，P.）和糖尿病（28.0％vs13.7％，P.）的患病率更高。两组之间出血的病因有所不同，接受抗血小板治疗的患者的TBI发生率较高（46.7％vs32.8％，P0.01），而SAH发生率较低（23.4％vs40.3％，P.01）。两组之间在出血严重程度的影像学指标（包括脑积水，脑室内出血，下腔出血，中线移位和疝的证据）方面没有差异，在ICH，SAH和TBI的各个亚组中也可见到。
表2列出了使用和不使用抗血小板药物的患者的结局和资源利用情况的比较。虽然使用抗血小板药物的患者的院内死亡率较高（54.2％比35.6％，P.），逻辑回归分析（补充表2）发现抗血小板使用与住院死亡率之间无关联（校正比值比[aOR]：1.31[95％CI：0.93-2.22]）。幸存的出院患者在长期监护出院方面两组之间没有差异。关于资源利用，两组之间在需要有创机械通气，无创机械通气和肾脏替代治疗的患者比例上没有差异。使用抗血小板药物的患者中位ICU住院时长较短（5天比6天，P=.03）和中位总的住院时长较短（10天比16天，P.01）。但是，对幸存的患者与出院的患者进行比较后发现，ICU或总住院时长均无差异。
在患有ICH的患者中（表3），未发现抗血小板使用与住院死亡率之间的相关性（aOR：1.53，95％CI：0.85-5.56）。使用抗血小板药物的患者的中位ICU住院时长无显着差异（4vs5天，P=.38），但总住院住院时长的中位数较短（4.5vs12天，P.）。在SAH患者中（表4），使医院内死亡率无关（aOR：1.53，95％CI：0.59-3.94）。两组之间未见中位ICU住院时长（8vs9天，P=0.95）医院住院时长（16vs20天，P=0.97）的显著差异。最后，在TBI患者中（表5），未发现抗医院内死亡率之间存在关联（aOR：1.58，95％CI：0.75-3.33）。抗血小板药物的使用与中位ICU住院时长的差异无关（4.5vs5天，P=.09），医院住院时长中位数有关（9.5vs14天，P=0.01）。
表6显示了使用和不使用抗血小板患者的费用。使用抗血小板药物的患者未经调整的平均总住院费用（加元vs加元，P.）和平均ICU总费用（加元vs加元，P0.01）显着较低，但在使用广义线性模型调整了混杂因素后证明与抗血小板治疗无显著相关性（aROM：1.09[95％CI：0.98-1.21]；表7）。颅内出血患者中与费用增加相关的因素包括疾病严重程度（MODS证明，aROM：1.96[95％CI：1.94-1.98]），SAH（aROM：1.25[95％CI：1.14-1.38]]），ICU住院时长增加（aROM：1.05[95％CI：1.05-1.06]），总住院时长增加（aROM：1.01[95％CI：1.01-1.02]），以及在ICU入院期间需要进行有创机械通气（ROM：1.76[95％CI：1.68-1.86]。院内死亡率与较低的总费用相关（aROM：0.75[95％CI：0.69-0.82]）。
讨论
我们评估了入住ICU的颅内出血患者，以确定入院前口服抗血小板药的使用，死亡率，资源使用和费用之间是否存在关联。调整混杂因素后，我们发现在ICU入院之前口服抗血小板药物与该人群的死亡率增加或总住院费用增加无关。颅内出血患者的费用是由住院或ICU住院时间，对有创机械通气的需要以及出血的潜在病因所决定的。
我们先前在颅内出血患者中所做的工作表明，患者的结局和费用与入院前抗凝治疗的使用有关。这与现有证据一致，即口服抗凝药会导致颅内出血量增加，因此更可能导致长期康复导致死亡或严重残疾。目前还不清楚是否类似的效果是否适用于住院前抗血小板的使用。我们的研究发现口服抗血小板药物与住院死亡率无关。这在很大程度上与非ICU人群中的现有证据一致。
在患有ICH的患者中，有限的证据表明，使用抗血小板药物与早期血肿扩大的风险增加有关，尽管对生存率没有明显影响。几项研究已经检查了抗血小板药与动脉瘤性SAH出血风险增加的相关性，但与SAH术后神经系统预后或死亡率没有关系。事实上，一些研究报告说，抗血小板治疗可能使SAH患者获益，它可以降低延迟性脑缺血导致血管痉挛的风险。最后，在TBI相关性颅内出血的患者中，创伤本身与血小板功能障碍有关，观察证据并未显示入院前抗血小板治疗对患者预后有统计学上的显着影响。综上所述，本研究强化了抗血小板使用和住院死亡率没有显著关联的证据，未来需要更多的前瞻性研究，特别是评估需要紧急手术干预以治疗颅内出血的患者中抗血小板药物的作用。
在当前的研究中，我们发现颅内出血的ICU患者入院前使医院总费用无关。我们先前的工作提示，院内死亡率与较低的费用相关。虽然在ICU患者中死亡率通常与较高的费用相关，但在颅内出血人群中似乎并非如此。不出所料，成本与住院时长密切相关，住院时长通常是住院患者尤其是重症患者中最重要的成本驱动因素。此外，还发现接受有创机械通气的患者费用较高，因为先前已证明这种干预是重症监护病房花费的重要因素。最后，出血的病因与费用有关；特别是SAH患者的总住院费用较高。这在我们的研究中已得到证实，并被认为是该人群较高生存率的继发因素，再加上大量的研究以及针对该疾病的可用治疗选择。本研究表明ICU患者的颅内出血之间的总成本是由危重人群普遍影响成本的因素驱动。
我们的研究具有很多优势，包括有关患者基线特征的详细数据，与重症监护建议有关的相关混杂变量调整的一致性，以及与资源利用和成本有关的新颖数据。但是，也存在一些限制阻碍了我们的结果推广。首先，对于我们的主要分析，我们将所有颅内出血（ICH，SAH，TBI）患者汇总在一起。这些条件之间存在重要的病理生理机制，因此，使用抗血小板药物的影响可能会受到颅内出血的病因学影响。我们试图通过在多变量分析中纳入出血病因并进行单独评估这些各种病因的辅助分析来解决这一问题。这并没有影响我们的最终结论，但是我们受到样本量的限制。其次，使用ICD-10编码以识别患者可能会导致分类错误，这在涉及大型数据库的研究中很常见。我们努力通过盲审确认患者的诊断，以尽量减少错误分类。与分类错误有关的是选择偏差，即我们仅包括入住ICU的颅内出血患者。我们的发现可能没有扩展到不需要ICU入院或之前死亡的患者。
我们的研究设计是观察性的，因此，我们只能评论潜在的关联，而不能得出因果关系的结论。我们试图通过使用公认的涉及逻辑回归建模的方法来控制混杂因素，但我们仍然无法解释特定的混杂因素如意识水平。同样我们也受到样本量的限制，特别是在TBI，SAH和ICH的亚组中。可能存在抗血小板使用与颅内出血患者预后之间的关联，但我们的样本量未检测到关联。未来以人口为基础的大型人群研究可能会提供进一步的见解。虽然我们能够评估院内死亡率，但我们没有出院或长期的神经功能相关数据，这是更相关且对患者更重要的结果。未来的研究应旨在评估口服抗血小板治疗对颅内出血患者神经系统结局和长期发病率的影响。虽然我们根据患者的病历将他们包括在内，但我们无法适当地评估其耐药性、依从性或抗血小板治疗的持续时间。最后，虽然我们的数据来自医院，但它们存在于同一地区，因此可能会受到ICU区域差异的影响。
结论
我们发现颅内出血患者入院前口服抗血小板药物与住院死亡率无关。口服抗血小板药的使用也与资源利用和成本无关。该人群的总费用与ICU住院时长和总住院时长、机械通气、出血病因和死亡率有关。这项研究为临床医师判断颅内出血患者的预后提供了一定的参考。
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