神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，虽然从发病率上，该病并不属于常见肿瘤，但是，随着近年来患者生存期的延长，临床医生遭遇NET患者的几率亦大大增加。对于晚期NET的治疗，更是讲究在遵循循证医学证据的规范化治疗的基础上，进行个体化的治疗。年5月30日，在“诺华神经内分泌肿瘤首届肿内高峰论坛”上，来自医院消化内科的陈洁教授，进行了“晚期内分泌肿瘤的治疗规范与个体化”的学术分享，在此对其精要内容进行梳理。
陈洁主任医师博士研究生导师医院消化内科副主任欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤委员会委员国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员ENETS官刊JournalofNeuroendocrinology高级编委JournalofPancreatology编委中华消化杂志通讯编委专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究
陈洁教授
诊断是规范个体化治疗的基础，在分享开始，陈洁教授即对于胃肠胰、支气管、胸腺NET的最新病理诊断标准进行了回顾，指出了病理与临床日趋紧密的结合趋势，而在NET分期上，目前采用的是美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期标准，陈洁教授团队对其内容进行了翻译，方便大家在临床进行使用。
目前，国内外不同学术组织总共发布了不同版本的7个NET临床诊疗指南或共识，这些指南为NET进行规范化的治疗提供了基本的框架，但是，在该框架下应该强调个体化。
NET的总体治疗原则
NET的治疗手段包括：手术（包括外科手术和内镜下手术）、放射介入治疗（射频消融、TAE、放射性粒子植入等）、放疗（外照射）、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）、药物治疗（化学、生物、分子靶向等），这些手段几乎涵盖了现今肿瘤所有的治疗手段，如何进行排兵布阵，这是临床亟需解决的问题。
NET总体的治疗原则主要包括：其一，对于局限性肿瘤，应选择根治性手术（包括内镜下手术）；其二，对于进展期肿瘤，可选择姑息性减瘤术；其三，对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移灶的局部治疗，甚至肝移植；其四，针对脑转移和骨转移，部分可以采用外照射放疗；其五，对于转移性NET也可以应用核素标记的SSA类似物进行PRRT治疗。
NET的治疗药物和治疗选择
在此次会议的学术分享中，陈洁教授主要针对NET的药物治疗进行了探讨。NET的治疗药物主要分为控制激素相关症状的药物和控制肿瘤生长的药物，具体分类如下：其一，控制激素相关症状的药物：在NET的患者群体中，大约有20%的患者体内会分泌各种激素，因此，对于此类患者首先需要进行激素相关症状的控制，否则患者在进行抗肿瘤增殖治疗之前，可能就会因这些激素的亢进分泌导致严重临床症状，甚至死亡，控制激素相关症状的药物，主要包括：生长抑素类似物（SSA,包括奥曲肽、兰瑞肽等）、干扰素［部分SSA效果欠佳者］、其他特异性激素或激素相关综合征阻断剂［质子泵抑制剂（胃泌素瘤之卓－艾综合征）、肾上腺阻断剂（美替拉酮、米非司酮、米托坦，主要应用于ACTH瘤导致的库欣综合征）、二氮嗪（抑制胰岛素合成释放，主要用于胰岛瘤）、特罗司他乙酯（针对难治性类癌综合征，抑制5-羟色胺合成）］。其二，控制肿瘤生长的药物：主要包括生长抑素类似物和靶向药物［mTOR受体抑制剂（依维莫司）、抗血管生成靶向药物（主要为TKI类）、细胞*化疗药物（顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、替莫唑胺等）。生长抑素类似物在NET的治疗中是一个具有基础地位的药物，既具备抗分泌的作用，又有抗增殖的作用。
对于如此之多的NET治疗药物，在进行药物选择时，应该在多学科诊疗（MDT）的基础上进行个体化的选择，考虑的主要因素主要包括：肿瘤部位、功能性vs非功能性、肿瘤分期（负荷与转移分布范围）、生长速度（注意时空异质性）、肿瘤血供／代谢／生长抑素受体（SSTR）表达（影像学和功能影像学提供相关信息）、药物*性谱与患者基础疾病、有无预测疗效的生物标志物、药物可获得性以及医保是否支付等。
SSAs治疗的个体化思考
对于SSAs类药物而言，抗激素分泌是其天然生理功能，而抗肿瘤增殖的证据，主要来自于两大经典临床研究：PROMID和CLARINET（图1），这两大研究奠定了SSAs对于胃肠胰NET和不明原发灶NET（Ki%）的抗肿瘤增殖地位。
图1:PROMID和CLARINET研究及结果
通过相关研究发现，与SSAs治疗无疾病进展生存（PFS）正相关的因素包括：中性粒／淋巴细胞比率（2:8）；无功能肿瘤；肝转移瘤负荷25%和肿瘤稳定时间大于3个月，而负相关的因素包括：高Ki67指数；腹膜、骨转移、原发胰腺；肝转移瘤负荷大于50%；碱性磷酸酶升高大于2.5倍正常值；肿瘤稳定时间小于3个月。
因此，SSAs疗效得到优化的需要对适用人群进行筛选，该药是晚期分化良好的胃肠胰（G1/G2）及原发灶不明NET（G1/G2）的一线治疗选择，也可适用于经过病理检测或者68Ga生长抑素PET-CT扫描证实生长抑素受体阳性表达的肺和纵膈类癌及非典型癌，患者的Ki67增殖指数越低、生长越缓慢、肿瘤负荷越低，越能从该治疗中获益，而且，SSAs在控制激素相关症状及肿瘤生长上，还具备一定的增量效应，且安全性可控。在此基础上，SSAs还存在个体优化的空间，其一，高负荷肝转移经过TAE充分减瘤后，可以显著延长SSAs治疗的PFS时间（我们团队的研究，待发表）；其二，化疗或靶向治疗后的SSAs维持治疗可以显著延长PFS和总生存（OS）（REMINET研究）；其三，Ki-67指数大于10%的G2级NETSSAs治疗依然有PFS的获益（ENETS）；其四，G3级NETSSAs治疗PFS在4～5个月之间（ENETS、、ASCO-GI），最新版NCCN指南推荐用于不可切除的、生物学行为良好的、SSTR阳性或伴激素症状的G3NET（证据级别不充分）。
分子靶向治疗的个体化思考
分子靶向治疗致力于在控制NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，最受