消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE
JAMAInternalMed改变生活方式可降低女性GERD发病风险
Gastroenterology微创治疗胃食管反流的证据
JHepatol质子束放疗治疗复发性肝细胞癌的3期研究
Nature食物通过局部免疫反应引起腹痛
JHepatol慢性肝病合并COVID-19的结局
胃食管返流病
胃食管返流病（gastroensophagealreflux，GERD）是指胃内容物返流引起恼人的症状和/或并发症的一种疾病；典型症状为烧心和返流；并发症包括Barrett食管、食管狭窄、食管腺癌、慢性喉炎、哮喘发作。
间歇性轻症患者，治疗方法包括：改变生活方式，抗酸剂（三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙），黏膜保护剂（硫酸铝、海藻酸钠），H2受体拮抗剂（法莫替丁/famotidine、雷尼替丁/ranitidine）。频发重症或糜烂性食管炎，治疗方法包括：质子泵抑制剂（奥美拉唑/omeprazole、雷贝拉唑/rabeprazole、兰索拉唑/lansoprazole、泮托拉/pantoprazole），内镜下射频治疗，内镜下经口无切口胃底折叠术，外科磁性括约肌增强术/MSA，外科腹腔镜Hill胃固定术，外科腹腔镜部分胃底折叠术，外科Nissen完全胃底折叠术。
去年11月，我曾聊到过Barrett食管，具体是在《第03期JournalClub消化肝胆星期三》节目中，欢迎重复收听。
《护士健康研究：改变饮食和生活方式可降低女性的胃食管反流病发生风险》JAMAInternalMedicine，年1月(1)
约1/3的美国人有胃食管返流病症状。虽然临床医师常建议通过改变饮食和生活方式来预防胃食管返流病症状，但为此类建议提供指导的前瞻性数据很少。研究者应用护士健康研究的数据，对43,名基线时没有胃食管返流病的女性进行随访，研究开始时的平均年龄为52岁，目的是确定饮食和生活方式因素与症状发生风险之间的关联。
在10年随访期间，9,名女性报告了新发胃食管返流病，频率≥1次/周。针对多个变量进行校正后，5项可对抗反流的生活方式因素包括：不吸烟；每日饮用≤2杯咖啡、茶或碳酸饮料；“谨慎”选择食物（即多食用水果、蔬菜、豆类、鱼、家禽和全谷物）；每日进行≥30分钟的中等强度至剧烈运动；保持正常体重（BMI＜25kg/m2）。上述因素较多与较胃食管返流病风险较低相关。符合全部5项因素的女性患胃食管返流病的风险，只有全部都不符合的女性的一半。研究者在H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂的常规用药者中获得相似结果。
结论：改变饮食和生活方式可以降低女性胃食管返流病发生风险。
《在胃食管反流疾病合并反流患者中，食管pH-阻抗检测的反流发作次数与症状结局改善和治疗满意度相关》Gut，年3月(2)
该研究的目的是确定反流次数是否与反流为主的胃食管反流病的治疗结果相关。作者对使用质子泵抑制剂qd治疗的、中重度反流的、成年患者进行了干预后pH阻抗监测（pH-impedancemonitoring）分析，这些患者被随机分配到质子泵抑制剂bid、或磁性括约肌增强手术组（MSA）。共包括了例、平均年龄46.9岁的患者，43%为女性。
随访共12个月，与质子泵抑制剂相比，磁性括约肌增强手术治疗后的症状和满意度评分明显改善。酸暴露时间（13.4%vs1.3%，P0.）和反流发作次数（86次vs48次；P0.）均随治疗而下降。返流次数减少到40次的患者，反流问卷评分、胃食管返流病生活质量评分和满意度改善更常见（P≤0.03）。多变量分析显示，反流评分的改善能独立预测治疗满意度（P0.）。在跨组接受磁性括约肌增强手术的患者中，返流次数80次的患者症状显著改善。
结论：食管pH阻抗检测提示反流发作减少到生理水平，与预后改善相关。
《双盲临床研究的3年随访结果：食管pH阻抗检测指导胃食管反流症质子泵抑制剂的停用》Gastroenterology，年2月(3)
一半以上的胃食管反流症患者，使用质子泵抑制剂治疗仍无法有效控制症状。虽然一部分患者无需继续服用质子泵抑制剂，但是没有有效的检测手段指导质子泵抑制剂停药。这项研究的目的是通过长时间的、移动式、无线返流检测设备指导质子泵抑制剂停用的疗效。这项在2个中心进行的、为期3年的双盲临床试验纳入了质子泵抑制剂反应不佳的、胃食管返流患者共人，平均年龄48.6岁。参与者接受了长时间的、无线返流监测。
参与者中34%停止了质子泵抑制剂。停用质子泵抑制剂的最强预测因子是每日酸暴露时间（AET）4.0%。没有酸暴露时间4.0%的情况参与者，比酸暴露时间4.0%的参与者相比，停止质子泵抑制剂的几率增加了10倍。停用质子泵抑制剂组与恢复质子泵抑制剂组相比，症状负担的减轻更大（P=0.04）。
结论：在有典型反流症状、质子泵抑制剂反应不好的患者中，反流监测中的酸暴露可预测停止质子泵抑制剂而无症状的情况。反流监测可以限减少不必要的质子泵抑制剂使用、并指导个性化管理。
《荟萃分析：微创治疗胃食管反流的证据》Gastroenterology，年6月(4)
内镜治疗胃食管反流病的应用越来越广泛，荟萃分析包含了22项随机对照研究和部分观察性研究，内镜治疗的效果主要是包括主观指标（症状评分、生活质量指标和质子泵抑制剂使用变化）和客观指标（pH值、内镜征象、食管下括约肌压力变化）等。
大多数研究表明，内镜治疗症状性胃食管反流症能客观的改善症状，且不良事件极少。然而，只有约50%的患者食道内pH值恢复正常，长期耐受性尚不确定。
结论：内镜下和微创外科用于胃食管返流病有望替代质子泵抑制剂治疗，但仍需更准确的临床参数和长期随访来佐证这一疗法的有效性。
《系统回顾和荟萃分析：胃食管反流患者的Barrett食道和食道癌的全球患病率》Gut，年3月(5)
慢性胃食管反流可能导致Barrett食管、甚至食管腺癌。这项系统回顾和荟萃分析旨在评估胃食管反流症中Barrett食管或食管腺癌的全球患病率。文章包括了44例横断面调查，报告了内镜怀疑和/或组织学证实的Barrett食管的患病率。
Barrett食管发病率不同地理区域从3%到14%不等，组织学证实Barrett食管患病率为7.2%，而内窥镜诊断的患病率为12.0%。男性的Barrett食管患病率明显更高，风险比2.1～2.3。组织学证实的Barrett食管患者中有13.9%存在食管发育不良，其中80.7%为低级别。
结论：胃食管反流病患者中Barrett食管的患病率在不同的国家有显著的差异，大体上类似于胃食管反流病本身的地理分布。男性的Barrett食管患病率明显高于女性。
肝细胞癌的治疗
手术切除是局限性肝细胞癌的首选治疗方法，此类患者特征包括：孤立性肝细胞癌、无肝脏脉管系统侵犯、无门静脉高压证据且肝脏储备功能好。对于手术不可切除的肝细胞癌，肝移植是唯一的潜在治愈手段，此类患者特征包括：单发肝细胞癌直径5cm或多发肝细胞癌不超过3cm，无肉眼血管侵犯证据，无区域淋巴结或远处转移。
对于不适合切除或肝移植的肝脏孤立性肝细胞癌患者，可选择的方法包括：局部非手术治疗以及全身性治疗。局部非手术治疗包括：肝定向肿瘤热消融术（射频消融、微波消融、冷冻消融），栓塞术（单纯栓塞、经动脉化疗栓塞/TACE、经动脉放射栓塞），经皮注射无水乙醇或醋酸、外照射。全身性治疗包括：化疗（吉西他滨/gemcitabine为基础的GEMOX方案、顺铂为基础的方案、多柔比星/doxorubicin、米托蒽醌/mitoxantrone等），多靶点酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼/sorafenib、瑞戈非尼/regorafenib，仑伐替尼/lenvatinib），免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗/nivolumab）。
《病例队列研究：晚期肝细胞癌患者PD-1阻断期间的高进展性疾病》JournalofHepatology，年2月(6)
PD-1抑制剂治疗过程中可能出现超进展性疾病（hyperprogressivedisease，HPD），其在肝细胞癌中的发生率、结局和预测因素尚不清楚。该研究共纳入了使用纳武利尤单抗治疗的、晚期肝细胞癌例患者，使用肿瘤生长动力学（TGK）和肿瘤生长速率（TGR）来评价研究超进展性疾病的存在性和预测因素。研究还分析了索拉非尼治疗进展后、接受瑞戈非尼，或支持治疗的患者的肿瘤生长动力学。
在部分PD-1阻断的患者中观察到肿瘤爆发式生长，表明存在超进展性疾病；而且仅在纳武利尤单抗组中观察到这种进展模式，而在瑞戈非尼或支持治疗组中未观察到。肿瘤生长速率增加40%是定义超进展性疾病的临界值；12.7%接受纳武利尤单抗治疗的患者符合这一标准。超进展性疾病患者的无进展生存期更差（风险比2.）和总生存率更低（风险比2.）。超过90%的超进展性疾病由于临床快速恶化而错过了后续治疗的机会。中性粒细胞与淋巴细胞比率升高（4.）与超进展性疾病和低生存率相关。
结论：接受PD-1抑制剂治疗的肝细胞癌患者中有一小部分发生超进展性疾病。基线免疫谱和治疗期间肿瘤生长动力学的分析可以帮助治疗方案、早期识别疾病超进展。
《DOSISPHERE-01研究：选择性内照射治疗局部晚期肝细胞癌的个体化与标准剂量法比较》LANCETGastroenterologyHepatology，年1月(7)
目前发表的关于选择性内照射治疗晚期肝癌的随机3期研究都报告了阴性结果，然而没有研究使用个体化剂量。DOSISPHERE-01是一项在法国4个医疗中心进行的随机、多中心、开放标签的二期试验，目的是比较个体化和标准剂量法选择性内照射治疗肝细胞癌患者的疗效。入组的患者共60例，≥18岁、不可切除的局部晚期肝细胞癌、至少一个病变≥7cm、肝储备功能≥30%、无肝外播散。随机分入标准剂量组（靶向肝叶Gy）或个体化剂量组（靶向病灶≥Gy）。
治疗后3个月，个体化剂量组71%的患者和标准剂量组36%的患者出现客观缓解（P=0.）；两组分别有20%和33%报告了严重不良事件。最常见的严重不良事件是腹水（1vs2），肝衰竭（2vs0），淋巴细胞减少（12vs9）、天冬氨酸转氨酶浓度增加（3vs2）、丙氨酸转氨酶浓度增加（3vs0）、贫血（2vs1）、胃肠出血（0vs.2）和*疸（0vs2）。每组均有1例与治疗相关的死亡。
结论：与标准剂量法相比，个体化剂量法显著提高了局部晚期肝癌患者的客观缓解率。这项研究的结果表明，个体化剂量内照射疗法可能改善临床结果。
《TACTICS研究：肝细胞癌单纯经动脉化疗栓塞（TACE）或联合索拉非尼的治疗策略的研究》Gut，年8月(8)
比较了经动脉化疗栓塞术联合索拉非尼与单独使用化疗栓塞术治疗无法手术切除的肝细胞癌的疗效和安全性。联合治疗组中的患者在栓塞术前2-3周开始服用索拉非尼mgqd，术后每天mgqd直到疾病进展至无法治疗（无法治疗的肿瘤进展、肝功能迅速恶化、血管侵袭、肝外转移）时。无进展生存时间，定义为疾病进展到无法治疗或死亡的时间。
栓塞术联合索拉非尼组，无进展生存时间明显长于单独栓塞组，分别位25.2个月和13.5个月。疾病进展到无法治疗的时间在两组患者中为26.7个月和20.6个月，联合治疗组显著延长。联合治疗组1年和2年的生存率为96.2%、82.7%；单纯栓塞组1年、2年的生存率为77.2%和64.6%。
结论：与单纯栓塞术相比，联合索拉非尼可显著延长无进展生存时间。
《质子束放疗与射频消融治疗复发性肝细胞癌的3期研究》JournalofHepatology，年3月(9)
目前尚无随机对照试验证明质子束放疗（PBT）治疗肝细胞癌的安全性和有效性。这项III期非劣效性试验比较了质子束放疗和射频消融术治疗复发/残留肝细胞癌的疗效。研究招募了例复发/残留肝细胞癌（大小3cm，≤2个）患者，随机分为质子束放疗组和射频消融术组。
质子束放疗组与射频消融术组的2年局部无进展生存率分别为94.8%和83.9%，差异为10.9个百分点（P0.），符合非劣效性标准。质子束放疗的3年和4年局部无进展生存率也不低于射频消融术。最常见的不良事件是放射性肺炎（32.5%）、质子束放疗患者白细胞计数下降（23.8%）、射频消融术患者丙氨酸转氨酶水平升高（96.4%）和腹痛（30.4%）。未发现4级不良事件或死亡。
结论：质子束放疗显示的局部无进展生存率不低于射频消融术；此外，质子束放疗是可耐受和安全的。本研究是第一项比较质子束放疗与射频消融治疗复发性小肝癌3期随机对照试验。
免疫科消化科
《基础研究：炎症性肠病相关脊柱关节炎中的肠道上皮损伤、微生物易位和免疫系统激活》Rheumatology，年1月(10)
肠道菌群通过微生物易位和T细胞活化参与多种疾病的全身炎症反应。本研究旨在研究炎症性肠病相关性脊柱关节炎（SpA-IBD）患者肠道中的细菌浸润和上皮损伤，以及微生物易位与免疫系统激活的关系，以及它们在炎症性肠病患者关节炎症发病机制中的可能作用。
与炎症性肠病相比，炎症性肠病相关脊柱关节炎患者的回肠样本出现细菌浸润、上皮损伤和紧密连接蛋白下调。血清肠道脂肪酸结合蛋白、脂多糖、可溶性CD14水平升高（后者与硬化蛋白和抗硬化蛋白IgG相关），CD80+/CD+细胞水平升高，CD14+单核细胞水平降低。体外实验表明，只有脂多糖和可溶性CD14协同作用才能下调成骨细胞中硬化蛋白的表达。
结论：炎症性肠病相关脊柱关节炎患者的特征是肠道上皮受损，随之而来的微生物代谢产物进入血液循环，免疫系统激活和特异性可溶性生物标志物的增加。这些发现表明肠道菌群失调可能参与了的炎症性肠病相关脊柱关节炎发病机制。
食物通过局部免疫反应引起腹痛
《基础研究：食物抗原通过局部免疫反应引起进食后腹痛》Nature，年1月(11)
全球高达20%的人在饭后出现胃肠道症状，导致生活质量下降；随着无麸质饮食和其他饮食方式的流行，科学界和民间对这一问题的兴趣显著增加，但食物引起的腹部疾病的潜在机制在很大程度上仍不清楚。
在这篇文章中，作者发现细菌感染和细菌*素可以触发免疫反应，导致小鼠产生食物抗原特异性IgE抗体，这种抗体仅限于肠道。随后口服食物抗原，IgE和肥大细胞依赖机制诱导内脏疼痛增加。这种异常的疼痛信号是由组胺受体H1介导的、内脏传入的、过敏反应引起的。此外，向肠易激综合征患者的、直肠乙状窦黏膜注射食物抗原（如麸质、小麦、大豆和牛奶）可导致局部水肿和肥大细胞激活。
结论：研究确定和表征了食物诱发腹痛的外周机制，从而为肠易激综合征和相关腹痛疾病的治疗创造了新的可能性。
慢性肝病合并COVID-19的结局
《国际注册研究：慢性肝病患者感染SARS-CoV-2病*后的结局》JournalofHepatology，年3月(12)
慢性肝病（Chronicliverdisease,CLD）和肝硬化与免疫失调相关，该国际注册研究的目的是确定COVID-19对已有肝脏疾病患者的影响。研究包括了例肝硬化、和例非肝硬化合并SARS-CoV-2病*感染患者。
肝硬化患者的死亡率为32%，而非肝硬化患者的死亡率为8%（P0.）。根据Child-Pugh分级，肝硬化患者的死亡率增加（A19%，B35%，C51%），主要死亡原因是呼吸衰竭（71%）。在调整了基线特征后，死亡相关的因素包括：年龄（风险比1.02），Child-PughA级（风险比1.90），Child-PughB级（风险比4.14），Child-PughC级（风险比9.32），肝硬化和酒精相关肝病（风险比1.79）。与无慢性肝病患者相比，Child-PughB和C级肝硬化患者的死亡率显著增加。46%的肝硬化患者发生急性肝功能失代偿，其中21%没有呼吸系统症状。肝失代偿患者中有一半是急性-慢性肝功能衰竭。
结论：在迄今为止最大的此类队列中，证实肝病分期和酒精相关肝病是COVID-19死亡的独立危险因素，肝硬化患者死于COVID-19的风险增加，晚期肝硬化患者和酒精相关肝病患者中死亡风险特别高。
参考文献
1. MehtaRS,NguyenLH,MaW,StallerK,SongM,ChanAT.AssociationofDietandLifestyleWiththeRiskofGastroesophagealRefluxDiseaseSymptomsinUSWomen.JAMAInternMed..
2. RogersBD,ValdovinosLR,CrowellMD,BellR,VelaMF,GyawaliCP.NumberofrefluxepisodesonpH-impedancemonitoringassociateswithimprovedsymptomout