内容导读
虽然人们越来越意识到高凝状态和血栓形成的重要性，但对于重症犬猫来说，可供指导的抗凝方案有限。免疫介导性溶血性贫血（IMHA）、蛋白丢失性肾病（PLN）、重度/坏死性胰腺炎以及猫心肌病会增加血栓栓塞的风险，建议常规抗凝治疗。皮质类固醇的使用、肾上腺皮质亢进、肿瘤以及败血症与血栓栓塞的发生呈低中度风险。但如果有高凝状态，或存在形成血栓的其他风险因素，应考虑常规抗凝。对于静脉血栓栓塞的动物，抗凝药物的使用需非常谨慎，而动脉血栓动物中则需要添加使用抗血小板药物。对容易形成血栓的高风险动物，需联合治疗。需要对抗凝药物进行治疗性药物监测，以确认其安全有效，但并不容易实现。凝血异常在重症动物中比较常见。这类疾病在过去大多被视为是与弥散性血管内凝血（DIC）晚期相关的出血性疾病。人们认识到早期（隐匿性）DIC与高凝状态以及其他某些疾病状态（如：IMHA）更容易造成血栓形成倾向。近年来的治疗指南为犬猫的抗凝/抗血栓应用提供了循证依据。本文通过对人医抗血栓治疗指南的讨论，进一步了解重症动物高凝状态的病生理信息，并对抗血栓药物做简要概述。
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危重患者高凝状态的病理生理研究
一直以来，由于微血栓和大血栓的形成会恶化重要器官的血流，导致酸中*，并促使器官衰竭，所以与DIC相关的出血被认为是影响重症动物凝血系统的最大威胁。年，Hoffman和Monroe介绍了基于细胞试验的凝血模型，该动态模型描述了凝血激活的启动、扩增和增殖3个阶段，研究证实了组织因子（TF）在凝血起始中的关键作用，表明载TF细胞和活化血小板是组装促凝血复合物的主要细胞表面物质，强调了TF和血小板在正常凝血中的重要性。
全身炎症是凝血的一个强有力的触发因素。最新研究表明，炎症、固有免疫系统和凝血系统之间有着密切的联系。主要通过细胞因子介导的TF在活化的内膜细胞和受损血管内皮细胞表面的表达来实现，在炎症或病理状态下，单核细胞、内皮细胞以及血小板表达TF，从而使凝血酶的生成过程得以持续，而凝血酶是一种非常有效的血小板激活剂。
在全身炎症期间除了过度激活促凝血途径外，内源性抗凝系统，如蛋白C、抗凝血酶和TF途径抑制物同时被激活以控制凝血，但当严重的全身炎症占主导地位时，最终被淹没，导致微血管中纤维蛋白沉积以及输送到毛细血管床的氧气减少。这种在临床上无症状的现象只能通过全血计数的血小板计数轻微降低来识别。
血栓形成可发生在动脉或静脉，一些疾病也会导致广泛的微血管形成血栓。随着炎症的持续和消耗机制的发生，最初的高凝状态通常转变为整体低凝状态。这种变化使抗凝治疗的时机更具挑战性，因为早期应用抗凝剂可能会阻止DIC的转变，但过迟引入抗凝剂/抗血小板治疗可能会增强出血。
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人医经验
美国胸科医师学会（ACCP）为预防和管理血栓疾病提供了一套指南。我们将可能适用于小动物临床的部分内容做简要介绍。CHEST分级系统考虑风险和收益的平衡。当收益明显大于风险并被标记为“我们推荐”时，建议性比较强。当收益和风险平衡，一些研究可能会改变方向或建议时，被视为证据不足，并被标记为“我们建议”。静脉血栓栓塞（VTE）在人医中，静脉血栓栓塞症（VTE）通常分为深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。小动物与人之间的主要区别在于，大多数人类血栓性疾病与深静脉血栓形成有关，而深静脉血栓在犬猫并不常见。PTE更为常见，但通常不清楚血栓是“原位”形成的还是来自远端血管系统的栓塞。另一方面，犬猫还常发脾脏和门静脉血栓，并可能与深静脉血栓的形成具有相同的病理生理学特征。肺血栓栓塞（PTE）
随着CT肺动脉造影（CTPA）技术的发展，诊断为亚段PTE的患者越来越多，这些仅局限于肺动脉亚段。
并非所有患者都需要常规心脏超声和生物标志物检测，但对有右心功能不全症状的患者需进行密切监测，并重复进行心脏超声和生物标记物检测，尽早确定应接受溶栓治疗的患者。
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与高凝状态相关的疾病过程
治疗指南评估了当前兽医文献中确定为潜在风险因素的疾病与血栓形成之间的关系。血栓形成的风险可分为“高”、“中”或“低”。在本文中，我们将重点放在与重大疾病相关的建议上。
高风险因素：IMHA、PLN、严重/坏死性胰腺炎和猫心肌病，根据指南进行常规抗凝治疗。低至中风险因素：使用皮质类固醇、肾上腺皮质机能亢进、肿瘤和败血症。败血症是一个特别具有挑战性的情况，与血栓形成密切有关，但通常也会导致后期全身低凝状态。犬脾切除术后是否应进行抗凝治疗仍有争议。脑血管病更可能被认为是高凝血症的后果，而不是病因。当发现缺血性中风，同时存在与血栓形成风险相关的疾病时，应考虑抗血栓治疗。脑外科手术和炎症性脑疾病可能与血栓形成的风险增加有关，但这一点在犬身上的研究很少。犬心脏病（退行性二尖瓣病变/扩张型心肌病）似乎与血栓形成的高风险无关。指南建议在存在其他血栓形成危险因素的情况下，对个别犬进行抗血栓治疗，但不常见。4
高凝状态与血栓形成的诊断
诊断血栓栓塞（TE）的存在通常具有挑战性，临床症状高度可变，它们可能被忽视或归因于潜在的疾病。当有与高凝状态相关的疾病患者出现无法解释的临床恶化时，应怀疑TE。具体诊断通常依赖于影像、手术或死后剖检使血栓或梗死区域的可视化，此类检查可能灵敏度低或在技术上具有挑战性。基础实验室检查
血常规和生化：不能区分TE，但可以确定易感疾病，如肾上腺皮质亢进、血小板增多症、糖尿病、甲状腺机能减退。血常规可识别异常循环血细胞或骨髓增生性疾病，如红细胞增多症或原发性血小板增多症，这些疾病易导致血栓形成。血小板减少症或分裂细胞增多症作为DIC的标志物，可能增加对TE的怀疑指数。动脉血气：有助于加深对低氧、低碳酸血症和A-a梯度增加的犬PTE的怀疑。凝集试验
最近的一项回顾性研究发现，犬凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能预示着高凝状态，如，血栓形成的发生率、疑似PTE的频率和循环D-二聚体的增加。因此，纤维蛋白降解产物（FDPs），对于不适当的凝血不是非常敏感的指标。D-二聚体的形成需要凝血酶和纤溶酶的激活，因此被认为比FDPs对血栓形成后的纤溶作用更为特异。不幸的是，对于小动物来说，没有方便和准确的D-二聚体检测方法。
测量患者的AT活性水平可以使血栓形成风险分层。在人，AT活性降低50%到75%的患者被认为是中度风险，而低于30%到50%的活性会使风险显著增加。
粘弹性检测：主要是血栓弹性成像（TEG；在北美常用）和旋转血栓弹力测定法（ROTEM），在欧洲更为常见，可以测量人类和兽医患者的整体凝血血功能。本试验在过去的十年里逐渐流行起来，因为它可对治疗点测试和对患者凝血状态进行全面评估。它测量全血中的凝血，因此包括细胞和血浆成分。关于粘弹性检测的更多信息，请参阅文章“血栓弹性成像在临床实践中的应用”。
影像诊断
在有新发呼吸窘迫和PTE风险因素的患者中，胸部造影偶尔可能显示肺泡或肺泡间质肺浸润，增加对PTE的怀疑，但无特异性。CT和血管造影是诊断PTE的金标准。
在人医中，快速、多层螺旋CT肺动脉造影（CTPA）是诊断PTE的核心。CTPA是同时进行胸部CT扫描和注射造影剂。使用CT血管造影诊断PTE的标准是：病因是闭塞性或部分充盈缺损。
最近的一项研究发现，轻度镇静时，CTPA就可以成功地在犬身上进行，即使是呼吸窘迫动物，也可以确认和排除肺血栓栓塞。
腹部超声或腹部CT可以帮助识别腹腔内血栓，如门静脉血栓、脾血栓，或其他器官栓塞。
心血管功能评估
心脏超声有助于识别和量化急性PTE继发的心血管损害。与严重的PTE相关的变化包括右心房和右心室增大、室间隔矛盾运动、肺动脉高压和心脏或肺动脉血栓。
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治疗的选择和治疗的检测
TE的治疗可分为预防（抗血栓）或治疗。
预防：已发生TE时（最小化TE或血栓扩展）和高风险时（基于潜在疾病或高凝状态检测），给予预防。预防性药物包括抗血小板药物和抗凝剂（肝素、华法林和Xa因子直接抑制剂）。治疗：通过使用溶栓药物，如链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活剂（tPA），或通过更直接的干预，如血栓切除术。所有的溶栓治疗都有很高的并发症发生率，其收益值得怀疑。因此，TE通常采用支持性护理和抗血栓药物，而不是溶解现有的血栓。6
危重患者使用抗血栓药基本原理
确定哪些患者应该接受抗血栓药物治疗以及使用哪些抗血栓药物是必要和适当的，仍然是一个挑战。治疗指南的第二个领域寻求确定在静脉和动脉血栓栓塞性疾病中应该使用什么药物或药物组合。
在与VTE相关的疾病中，如PLN和IMHA，在低凝条件下形成血栓。这种血栓通常富含纤维蛋白，其形成对血小板数量或功能的依赖性较小。
相反，在与动脉血栓形成相关的疾病中（如猫心肌病），血栓在高凝状态下形成。ATE通常血小板丰富，因此限制血小板活化、聚集或粘附能力的药物可能最有效。由于这一病理生理学原理，抗凝药物最常用于静脉血栓形成和抗血小板药物治疗动脉血栓形成。
关于基于细胞的止血模型的最新证据和知识已经表明血小板是止血的一部分。因此，在静脉血栓形成中使用抗血小板药物似乎是合理的。实验数据支持这种做法，和抗血小板药物已被证明能降低人类静脉血栓形成的风险。此外，小动物体内的许多高凝状态可导致静脉或动脉血栓形成，因为血栓的确切位置和诊断很难确定，临床上可能同时需使用用抗凝剂和抗血小板药物。
一般情况下，抗凝剂可能比抗血小板药物更有效地预防犬的VTE，特别是对心丝虫。关于抗血小板药物治疗猫的VTE没有循证的建议，但是建议使用抗凝剂而不是抗血小板药物来预防。同样的，抗血小板药物可能比抗凝剂更有效地预防犬的ATE，但抗凝剂也可能有效。对于猫ATE的预防和治疗，小组建议使用抗血小板药物。对于猫ATE抗凝剂的使用，没有基于证据的建议。
关于氯吡格雷与阿司匹林在犬中的对比，没有足够的证据来提出强有力的建议。根据指南，氯吡格雷可能比阿司匹林更有效，但有很好的证据表明这两种药物对预防犬动脉血栓形成有效。（表1）猫的ATE，强烈建议使用氯吡格雷而非阿司匹林，对有ATE风险的猫无相关建议。
对于阿昔单抗和替卡格雷，看起来都是安全的，在犬身上可能是有效的抗血小板药物，但缺乏足够的证据。
关于抗凝剂，目前还没有足够的证据对狗或猫使用UFH和LMWH提出有力的建议。UFH可能优先于UFH使用，因为它具有积极的安全性和更可靠的生物利用度。直接Xa抑制剂可优先用于UFH，基于等效疗效的证据，结合可靠的药代动力学和犬猫口服给药的方便性（无法制定明确的建议）。
当观察华法林与其他抗凝剂的使用时，无强有力的证据，但建议优先使用UFH、LMWH或直接Xa抑制剂。
该指南还研究了联合抗凝和抗血小板治疗犬猫的静脉血栓栓塞。研究者建议在低分子肝素或单独调整的UFH疗法的基础上加用阿司匹林或氯吡格雷治疗VTE高风险的犬，血栓形成的风险大于联合治疗增加的出血风险。
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抗凝治疗的中止
中止治疗可能是暂时的（有创性的医疗或外科手术），也可能是永久性的（疾病解决）。
任何情况下，出血风险都应与血栓形成风险相平衡。
对于血栓形成高危患者：不应因侵入性手术而中止对于低至中等血栓形成风险的患者，可考虑在手术前减少药物或停止抗凝治疗8
总结
抗血栓药物在危重病兽医患者中的作用正在继续扩大。虽然某些关键性疾病（猫的IMHA和明显的左心房增大）是明确的治疗指征，但在其他情况下，其风险效益比还不太清楚。此外，理想的给药和监测方法仍有待确定，特别是危重疾病（如炎症和低白蛋白血症）对药物代谢和功能的影响，以及对治疗反应的物种和潜在遗传差异。抗纤溶药的作用尚待确定，但可能增加血栓栓塞性疾病的风险，因此不应在出血动物经验性用药。
每个危重病人都应该仔细评估血栓栓塞疾病的危险因素，并且每天都要决定开始或停止用药的适应症。早期恢复活动可能会限制静脉淤滞的影响。
诊断试验应侧重于在显性出血发生前早期发现隐匿性DIC。精明的临床医生应该继续仔细监控病人，同时支持研究工作，以便更好地对疾病和治疗方法进行分层。
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参考文献
编辑ShirleySU译者：徐彩霞内科、检验科专科医生维特（深圳）医院预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇