高龄是急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)发病的独立危险因素，也是ACS患者最强的死亡预测因素之一[1]。既往研究显示，1/3因急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)住院的患者年龄≥75岁，2/3因AMI而死亡的患者年龄≥75岁[2]。然而，关于老年患者临床治疗的循证医学证据仍较缺乏，仅不到7%的ACS临床研究纳入了老年(≥75岁)患者[2]。老年ACS患者的治疗已成为心血管医师面临的最棘手问题之一。
ACS抗栓治疗时合并颅内出血是抗栓治疗的致死性并发症，超过1/3的颅内出血为致死性出血[3,4]。研究显示，与未发生颅内出血的患者相比，发生颅内出血的经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)术后患者死亡风险增加23倍。大量研究证实，高龄与抗栓治疗时合并颅内出血密切相关。BleeMACS注册研究显示，高龄是ACS患者颅内出血的独立预测因子[5]。荟萃分析显示，年龄每增长10岁颅内出血风险升高1.6倍[6]。因此，老年ACS患者在抗栓治疗中防治颅内出血至关重要。
1 老年患者易发生颅内出血的机制
老年ACS患者临床情况复杂，临床表现多不典型，且合并症多，抗栓治疗合并颅内出血的发生率高，主要原因包括：(1)临床因素：老年患者往往合并多种心理和生理疾病，影响并可能同时服用多种药物，且药物间可能存在相互作用[7]；(2)病理生理变化：老年患者脏器功能衰退，药物吸收、分布、代谢和排泄均出现相应变化[2]；(3)凝血功能：老年患者常呈高凝状态，存在慢性炎症，血小板数量降低，凝血功能异常[8]；(4)血管的病理状态：老年人的血管修复机制下降，损伤修复机制受损及内皮功能受损，并可能已形成动脉瘤。另外，老年患者的血管脆性增加，血管通透性增高。
2 老年ACS患者预防颅内出血的策略
2.1合理选择和使用抗栓药物
合理选择和使用抗栓药物是预防老年患者抗栓治疗发生颅内出血的关键策略，包括：(1)缩短双联抗血小板治疗(dual-antiplatelettherapy,DAPT)时程：年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型ACS诊疗指南》建议，高危出血风险患者DAPT时程可考虑缩减到3个月，极高危患者甚至考虑缩减至1个月[9]。老年ACS患者需严格进行出血风险评级，适当缩短DAPT时程；(2)P2Y12受体抑制剂单药维持：GLOBALLEADERS研究显示，缩短DAPT疗程的P2Y12受体抑制剂的单药治疗方案不劣于标准的DAPT方案[10]。随后发布的SMART-CHOICE研究、STOPDAPT-2研究、TWILIGHT研究等也得到相似结论[11,12,13]。基于此，缩短DAPT疗程的P2Y12受体抑制剂的单药治疗方案也首次被纳入年ESC《非ST段抬高型ACS诊疗指南》[9]。ACS或置入药物涂层支架(drug-elutingstent,DES)患者在短期DAPT后接受P2Y12受体抑制剂单药治疗可作为一种平衡缺血-出血风险的新策略；(3)谨慎应用新型P2Y12受体抑制剂：PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛增加非冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgraft,CABG)大出血和总出血发生率[14]。KAMIR-NIH的研究也证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在≥75岁患者中的TIMI大出血风险显著升高[15]；(4)由"强效"药物降阶为"弱效"药物：TOPIC研究纳入例ACS行PCI术后1个月内无事件的患者，研究结果显示，P2Y12受体抑制剂降阶治疗(新型P2Y12受体抑制剂换用氯吡格雷)同样获益[16]。TROPICAL-ACS研究评估ACS患者PCI术后7d"降阶"P2Y12受体抑制剂的有效性和安全性。结果显示，"降阶"治疗组未增加缺血风险且出血风险有下降趋势[17]；(5)减少抗血小板药物的使用剂量：PEGASUS-TIMI54研究显示，与替格瑞洛90mg组相比，替格瑞洛60mg组未增加心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点的发生率[18]；(6)使用口服抗凝剂的患者减少联合用药：基于WOEST研究、PIONEERAF-PCI研究、RE-DUALPCI研究等研究结果[19,20,21],年ESC《非ST段抬高型ACS诊疗指南》建议，对于高出血风险的患者可将三联抗栓治疗的时程缩短至1周，且优先选用新型口服抗凝剂[9]；(7)PCI术中抗凝使用比伐芦定：BRIGHT研究显示，AMI患者急诊PCI术中抗凝使用比伐芦定减少出血，增加净获益[22]。近期发表的荟萃分析提示，PCI后延时应用比伐芦定可有效减少急性支架内血栓[23]。笔者认为，对于拟行PCI且出血风险为中、高危的老年ACS患者，术中选用比伐芦定抗凝较安全。
2.2高危出血风险的老年ACS患者可考虑行头颅影像学检查指导抗栓治疗
近期发表的一项多中心观察性研究纳入例长期服用口服抗凝药的患者，并行头颅MRI检查，平均随访(23.1±6.8)个月[24]。结果显示，MRI检查发现的脑微出血和白质高强度与颅内出血的发生密切相关，且其预测价值甚至高于现行指南推荐的出血评分(HAS-BLED评分)。笔者建议，高危出血风险的老年ACS患者可考虑在抗栓治疗前行头颅影像学检查(磁敏感加权成像)指导患者的抗栓治疗。
3 合并颅内出血患者的处理
3.1颅内出血的诊断与评估
ACS患者一旦发生颅内出血，应尽快联合心血管内科、神经外科、神经内科、影像科等多学科评估患者病情严重程度，共同制定治疗方案。主要评估方法包括：(1)临床评估：首先对患者生命体征、意识状态、颅神经麻痹症状、病理征阳性等进行评估，并借助卒中量表评估病情严重程度、判断患者病情；(2)影像学评估：头颅CT检查是诊断早期脑出血的金标准；(3)出血量评估：由神经科及影像科医生结合头颅CT平扫判断出血量的大小。颅内出血后应及时复查头颅CT检测出血量变化。
3.2 抗栓药物的管理
研究显示，超过1/3的颅内出血为致命性出血。笔者认为，颅内出血的早期应停用抗栓。血小板激活是止血的重要机制，抗血小板药物可导致血肿增大[25]。Thompson等[26]研究显示，与未使用抗血小板药物的患者相比，使用抗血小板药物的颅内出血患者的血肿更大。年JAMA杂志发表的一项纳入例颅内出血患者的研究显示，与未使用抗血小板药物的患者相比，使用DAPT的患者院内死亡风险更高[27]。一项纳入21项研究的荟萃分析证实，颅内出血患者使用抗血小板药物可导致病死率增高[28]。年《ACS抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》建议，脑出血量大导致生命体征紊乱或经评估有极大死亡风险的患者，或脑出血量较大引发新的神经功能损伤并极有可能导致残疾的患者应立即停用抗血小板药物，以稳定生命体征，降低残疾程度，改善整体预后。
然而，恢复抗栓治疗的时间目前仍不明确。既往研究显示，颅内出血发生后血肿扩大的高发时间是发病后6h内，少数发生在6～24h,24h后几乎不再出现血肿扩大；与血肿增大相关的事件多发生在颅内出血发病24h内[29,30]。ERICH研究显示，有抗栓指征的颅内出血患者出院时恢复抗血小板治疗不影响患者的相关功能的恢复[31]。Chong等[32]纳入例颅内出血且有服用抗血小板药物指征(冠心病、缺血性卒中等)的患者，平均随访(62.2±1.8)个月。研究结果显示，有抗血小板指征的颅内出血患者，恢复抗血小板药物使缺血和出血的总血管事件发生率降低2倍。年发表在Lancet杂志的RESTART研究纳入家中心的例非创伤性自发性脑出血患者，平均随访2年[33]。研究结果显示，脑出血后恢复抗血小板药物不增加复发的自发性脑出血风险且显著减少主要血管事件。年美国《AHA/ASA自发性脑出血诊疗指南》建议，非脑叶脑内出血后的抗凝治疗和任何类型的脑内出血后的抗血小板治疗是可酌情考虑的，尤其是对于有明确抗栓治疗指证的患者(Ⅱb级推荐，B级证据)；在证实出血停止后，卧床的颅内出血患者在发病1～4d后可考虑皮下注射小剂量低分子量肝素或普通肝素，以预防静脉血栓栓塞(Ⅱb级推荐，B级证据)[34]。年《抗栓药物治疗中颅内出血患者神经外科围手术期管理中国专家共识》建议，对于冠状动脉支架置入术后患者，若脑出血发生于支架置入后6个月内，抗血小板药物对于预防支架血栓形成至关重要，故当影像学检测确定无血肿增大后应尽早恢复抗血小板治疗，建议最晚不要超过1周，同时向家属充分告知再出血风险；若脑出血发生于支架置入术后6个月以上，则恢复抗血小板药物时间可适当向后推迟，最晚可推迟2周。年《ACS抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》建议，若为缺血事件高风险患者，可以考虑在停药7～10d后再考虑恢复抗血小板治疗。也可根据病情适当减少抗血小板药物的种类或剂量，并且严密监测出血。
颅内出血后P2Y12受体抑制剂的选择仍存争议。PLATO脑血管病史人群亚组结果显示，对有脑血管病史的ACS患者，替格瑞洛主要危及生命颅内出血风险是氯吡格雷的2倍，院外发生的颅内出血风险增高73%,致死性颅内出血风险是氯吡格雷的10倍[35]。替格瑞洛在中国人群中致颅内出血的风险高。中国的一项研究显示，在PCI的ACS患者中替格瑞洛致颅内出血风险高达1.5%,该比例也远远高于西方人群。此外，PLATO老年亚组的研究结果显示，与服用氯吡格雷的患者相比，老年ACS患者服用替格瑞洛未显著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的风险[14]。KAMIR-NIH研究也证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在≥75岁患者中的TIMI大出血风险显著升高[15]。年《ACS特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》推荐对于年龄≥75岁的ACS患者，在阿司匹林基础上将氯吡格雷作为优选的P2Y12抑制剂。ACS合并颅内出血的患者按年ESC《非ST段抬高型ACS诊疗指南》的建议为高危出血风险的患者。基于新的指南推荐，笔者对ACS早期(如住院期间)发生的颅内出血建议恢复阿司匹林+氯吡格雷1～3个月，继而改为阿司匹林或氯吡格雷单药维持。ACS发病超过3个月(已服用DAPT超过3个月)的患者发生颅内出血后建议仅恢复阿司匹林或氯吡格雷单药并长期维持。
3.3 其他治疗
颅内出血的ACS患者应在神经内科医师配合下给予针对颅内出血的相关治疗(如降低颅内压、控制血压等),并严格把握外科手术适应证。颅内出血的外科手术适应证如下：幕上出血≥30ml,幕下出血≥10ml的脑出血患者具备以下条件中的任意一条，即为绝对手术指征：(1)脑中线结构移位≥1cm；(2)脑室、脑池受压变形或消失，尤以环池、第四脑室；(3)双侧瞳孔不等大，瞳孔光反射迟钝，甚至瞳孔散大、反射消失；(4)出现意识状态转差，如躁动不安、嗜睡、甚至昏迷。临床医生需根据患者的病情合理选择手术方式。此外，年《抗栓药物治疗中颅内出血患者神经外科围手术期管理中国专家共识》建议，对于阿司匹林/二磷酸腺苷受体抑制剂相关的颅内出血患者，如果行外科手术，则建议输注血小板；对于需要进行神经外科手术的阿司匹林/二磷酸腺苷受体抑制剂相关的颅内出血患者，除输注血小板外，还可以使用去氨加压素，推荐单剂量治疗(0.4μg/kg,静脉注射)。