目前，生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。B型钠尿肽（BNP）和N末端前体BNP（NT-proBNP）是最常用的生物标志物，然而有些心衰患者的BNP/NT-proBNP不升高或升高低于预期。10月19日，在第31届长城心脏病学会议（GW-ICC）虚拟会议室上，医院王华教授做了题为“BNP不升高的心力衰竭”的精彩讲座，从以下三方面进行了讲述。
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BNP/NT-proBNP产生的生理机制及意义
1.BNP和NT-proBNP合成与分泌
利钠肽主要由室壁张力产生，最开始产生pre-pro-BNP1-，之后生成pro-BNP1-，随后合成NT-proBNP和BNP，如下图。除外室壁张力，缺血、缺氧、炎症、血管紧张素Ⅱ等都会影响BNP/NT-proBNP的升高。
2.BNP和NT-proBNP升高的意义
左室舒张功能障碍、左室收缩功能障碍、瓣膜功能障碍及右室功能障碍时，均会出现BNP/NT-proBNP的升高。
在《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中对生物标志物BNP/NT-proBNP给出了以下推荐：
①进行心衰筛查（Ⅱa，B），以确定心衰高危人群（心衰A期），减少向C期转变的患者；
②进行诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）：
慢性心衰的排除标准：BNP＜35pg/ml、NT-proBNP＜pg/ml。
急性心衰的排除标准：BNP＜pg/ml，阴性预测值为90%；NT-proBNP＜pg/ml，阴性预测值为98%-99%。
急性心衰的诊断标准：BNP＞pg/ml，阳性预测值为90%。在不同年龄和肾功能的患者中，NT-proBNP诊断急性心衰的标准不同：a.＜50岁患者，NT-proBNP＞pg/ml；b.＞50岁患者，NT-proBNP＞pg/ml；c.＞75岁患者，NT-proBNP＞pg/ml；d.肾功能不全患者，NT-proBNP＞pg/ml；阳性预测值为88%。
③判断病情的严重程度及预后（Ⅰ，A）：
入院时，BNP/NT-proBNP水平越高，死亡或住院风险越高；
a.NT-proBNP＞0pg/ml，短期死亡率高；
b.NT-proBNP＞0pg/ml，长期死亡率高；
出院前BNP/NT-proBNP水平测定有助于评估出院后结局。
动态监测可作为评估心衰疗效的辅助手段。
a.BNP/NT-proBNP降幅≥30%是治疗有效的标准。
b.心衰住院期间BNP/NT-proBNP显著升高或居高不下或降幅＜30%，预示着再住院和死亡风险增加。
BNP/NT-proBNP水平是慢性心衰不良预后的独立因素，检测值长期稳定提示心衰进展风险低，检测值升高预示心衰恶化。
④注意排除其他原因的影响。
3.BNP在心衰诊断中存在的问题
BNP有较高的诊断及预后价值。然而，在利用BNP进行心衰诊断时，仍存在以下问题：
①有其他合并症的老年患者，心衰诊断的最佳临界值尚不准确；
②老年患者更容易合并心肾功能不全，这可能是BNP随年龄增长而升高的原因；
③BNP不是左心室收缩功能障碍的特异性表现，可见于左室舒张功能不全、右心室功能障碍、瓣膜功能不全、肺压升高、房性心律失常等；
④一部分心衰患者的BNP水平并不升高。
二、BNP/NT-proBNP处于灰区
1.BNP/NT-proBNP处于灰区值的意义
BNP/NT-proBNP高于排除诊断界值而低于诊断界值时，定义为灰区值，如下表；
最终诊断通常是轻-中度心衰，或射血分数保留的心衰（HFpEF）；
在急性呼吸困难中，20%的患者出现灰区，其中约50%的患者会出现急性心衰；
其他原因：引起心肌压力变化的病理基础，如肺动脉高压和继发于肺栓塞、肺炎和肺心病的右心室功能障碍。
2.结合其他检查进行心衰诊断
在诊断心衰时，要结合临床病史、体征及相关临床检查判断。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》明确在心衰诊断中加入了胸部超声检查，根据超声的结果可以帮助我们判断是射血分数下降的心衰（HFrEF），还是HFpEF；是瓣膜问题，还是单纯的右心问题。因此，BNP要结合相关的临床检查进行判断。
Media前瞻性队列研究显示，HFpEF患者与HFrEF有相似的静脉充血（下腔静脉、左右心房增大）、右室功能障碍（三尖瓣环平面收缩期峰值偏移）、炎症及纤维化指标升高以及肾损伤状态。然而，HFpEF患者的BNP水平较低。
3.在灰区时，考虑BNP升高的其他原因
BNP/NT-proBNP处于灰区时，还应该考虑血浆BNP升高的其他常见原因，如下表。
三、BNP/NT-proBNP升高低于预期
那么，到底有没有BNP水平不高的心衰，王教授表示实际上是有的，并且在部分患者中，BNP的水平较预期低。
1.肥胖人群
无论是否伴有心衰，肥胖人群中BNP的浓度较低，原因可能是肥胖人群的BNP释放减少。
有研究在例心衰患者中，比较了肥胖（BMI30kg/m2）和非肥胖（BMI30kg/m2）患者的BNP水平。研究显示，肥胖与非肥胖患者的BNP水平存在差异；BNP与BMI存在负相关。
BNP与脂肪组织之间存在着一种独特的关系：脂肪细胞上的BNP受体增加，BNP诱导脂肪分解。为了优化诊断准确性，将肥胖患者设定的临界浓度降低50%可能是合理的。
2.由左心室上游引起的心衰
心衰是由于左心室上游原因（如二尖瓣狭窄、乳头肌断裂引起的二尖瓣脱垂、急性二尖瓣反流）引起时，患者症状严重，BNP水平最初可能较低。在这些急性情况下，左室壁应力没有显著升高，所以缺乏明显的BNP生成，尽管BNP水平可能仍高于正常水平，但它们不会上升到心衰伴随左心室过载时相同的程度。
3.心包异常
心包异常，如收缩和填塞，有时会引起心衰症状，但并非真正意义上的心衰，心室壁没有异常的压力，BNP水平通常是正常的或只是轻微升高。
4.一过性肺水肿
一过性肺水肿（FPE）是急性失代偿性心衰中病情变化较剧烈的一型。FPE常见于双侧肾动脉狭窄或孤立的单侧肾动脉狭窄。年Pickering等首先描述了这种相关性。
在出现心衰症状且在1h内突然发展的患者中，BNP水平可能相对较低。
初始触发与BNP水平测量之间的时间间隔非常短，短时间内不足以上调BNP的合成。
分泌颗粒中只储存了极少量的BNP。
FPE中BNP浓度升高依赖于BNP的从头合成和分泌。
然而，这种现象的发生率较低，因为发展为FPE的患者本身存在潜在的充血状态。
5.终末期心衰
终末期心衰为经过优化药物或器械治疗、因低血压、利尿剂难治性容量超负荷不能耐受或停用循证心衰药物（如受体阻滞剂、ACEI）的NYHAI-IV级患者。
对例终末期扩张型心衰患者的研究（平均20个月）显示，BNPpg/ml患者的全因死亡率高于BNPpg/ml的患者（76%vs.48%，p0.）。研究显示，BNP水平与全因死亡率呈U型关系。对因素校正后，BNP＜pg/ml和＞0pg/ml与全因死亡风险增加独立相关。
终末期心衰患者BNP水平不升高可能的原因：
由于左心室舒张末容积显著增加，而使过度扩张的心室壁对应力负荷的反应能力下降，以致BNP分泌不再成比例，表现为BNP反常减少；
与终末期心衰患者的BNP生成途径及清除、降解途径改变有关；
合并心包积液，限制心室壁过度扩张。
6.左束支传导阻滞（LBBB）
研究发现，在植入CRT的例心衰患者中，有11.9%的患者BNP水平正常，为LBBB患者。
LBBB患者，BNP不升高的原因可能为：左心室舒张末容积显著增加、心室壁过度扩张、左右心室不同步收缩、未显著改变的心室壁张力。
7.急性失代偿心衰
研究发现，在83例急性失代偿性心衰患者中，有5例患者的ANP和BNP水平正常。
除此之外，男性、黑人、胰岛素抵抗也会导致患者的利钠肽水平降低。
结语
BNP不升高或处于低水平/灰区的BNP可见于黑人、肥胖患者、一过性肺水肿、以疲乏起病、HFpEF、急性失代偿、终末期、左心室上游（如二尖瓣狭窄或急性二尖瓣反流）、LBBB、右心功能障碍引起的心衰。
不能仅依据某一项实验室或临床指标诊断疾病，需综合分析作出最符合逻辑的诊断。
因不同预后差异，需