抗血小板药物研究进展及新靶点药物的发现
来源
药物评价研究第44卷第1期年1月
作者
孙双勇，靳京，孔晓华，商倩，张士俊，*长江，刘巍天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室
摘要
抗血小板药物是预防和治疗心肌梗死和缺血性脑卒中等动脉血栓疾病的主要药物，目前应用的该类药物主要包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂和蛋白酶激活受体（PAR1）拮抗剂等。尽管已有抗血小板药物能够在一定程度上降低动脉血栓疾病的发生，但出血副作用不容忽视。随着对血小板相关机制研究的不断深入，越来越多抗血小板药物新靶点被发现，包括蛋白酶激活受体（PARs）、血小板糖蛋白VI（GPVI）、磷脂酰肌醇激酶（PI3Kβ）和蛋白二硫键异构酶（PDI）等。综述了已上市的抗血小板药物、目前临床应用存在的问题以及以新靶点研发的研究状况。
关键词
抗血小板药物；新靶点；蛋白酶激活受体；血小板糖蛋白VI；磷脂酰肌醇激酶；蛋白二硫键异构酶_正文_在全球范围内，心血管疾病仍然是居民的主要死因。年，全球约有万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的31%［1］。中国心肌梗死和脑卒中的年发病率分别为0.%和0.%，仅缺血性脑血管病患者就超过万［2］。血管内皮损伤部位的血小板活化在动脉粥样硬化血栓形成过程中起关键作用，随着疾病的进展，可导致血管阻塞，进而造成器官功能受损。目前，抗血小板药物是临床上预防和治疗动脉血栓栓塞性疾病的基础药物，常用的药物主要有氯吡格雷、替格瑞洛和阿司匹林等，随着临床研究不断深入，该类药物被发现仍然存在很多问题，如药物抵抗现象和出血风险增加等。如何合理利用已有的抗血小板药物，同时寻找新的靶点以开发疗效更佳、安全性更好的新型药物，是目前亟待解决的问题。本文就已上市的抗血小板药物、目前临床应用中存在的问题以及抗血小板药物新靶点的研究状况进行综述，以期为合理用药与新药研发提供依据。
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已上市的抗血小板药物
目前，在临床上应用的抗血小板药物主要包括4类：阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa（glycoproteinIIb/IIIa，GPIIb/IIIa）受体拮抗剂和蛋白酶激活受体（proteaseactivatedreceptor1，PAR1）拮抗剂。1.1阿司匹林流行病学研究发现患者在服用抗炎药物阿司匹林后，患心血管疾病的概率大幅度降低，研究证明阿司匹林可以有效抑制血小板的活化和聚集［3］。阿司匹林通过不可逆地乙酰化血小板环氧化酶而抑制血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）的合成，进而发挥抗血小板和抑制血栓生成作用。年，Elwood等［3］通过临床试验证实了阿司匹林可有效降低心肌缺血患者死亡率，从此以后阿司匹林作为首个抗血小板药物，被单独使用或者与其他抗凝药物联合使用，到目前为止，阿司匹林仍然是最常使用的抗血小板药物之一。阿司匹林存在着“阿司匹林抵抗”现象，患者在使用该药物的5年内有血栓复发事件发生，发生率约为10%～20%，可能与阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感，阿司匹林处方用法用量不恰当、药物之间相互反应、患者用药依从性不够好等多种因素相关［4］。1.2P2Y12受体拮抗剂P2Y12受体参与完成ADP诱导的血小板聚集过程，这个过程由P2Y12受体激活开始，血小板激活、分泌、聚集，最终形成稳定的血栓。在该过程中，P2Y12受体主要参与ADP释放导致的瀑布效应，在1期凝血中发挥着重要作用。年，一种用于抗炎的噻吩并吡啶药物被发现有一定的抗血小板活性，在此基础上，开发出了第一代噻吩并吡啶类抗血小板药物噻氯匹定，该药于年被批准用于卒中的首次和二次预防以及支架植入术中血栓的预防［5］。第二代噻吩并吡啶药物氯吡格雷于年获FDA批准，它是一种前药，本身并无活性，口服经肠道吸收后大约85%被代谢成为无活性的氯吡格雷羧酸，剩余不足20%经肝脏细胞色素P酶经两步代谢成为活性巯基代谢物，进而起到抗血小板聚集作用。由于需要经过多次代谢发挥作用，因此氯吡格雷起效缓慢［6］。同时，随着氯吡格雷的广泛使用，部分患者（约30%）在治疗期间出现疗效下降甚至“抵抗”现象，目前研究认为氯吡格雷的抵抗性与服用者CYP2C19基因多态性密切相关［7］。鉴于氯吡格雷的局限性，研究开发出了第三代噻吩并吡啶类抗血小板药物普拉格雷，该药于年被FDA批准。普拉格雷也是一种前药，但仅需细胞色素P酶的一步转化即可产生活性代谢产物，因此起效更快。替格瑞洛和坎格雷洛属于新型可逆性P2Y12受体拮抗剂。替格瑞洛是一种口服ATP结构类似物，与ADP竞争性地与P2Y12受体结合，它在年在欧洲被批准上市，年获FDA批准。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，与P2Y12受体可逆性结合，使得停药后接受手术的等待时间更短，同时受个体基因差异影响较小。坎格雷洛是一种快速可逆与P2Y12受体结合的药物，通过静脉途径给药，于年获FDA批准。口服P2Y12受体拮抗剂常被用于治疗冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD），尤其适用于经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后血栓形成的预防，临床上常采用与阿司匹林合用的双联抗血小板疗法。1.3GPIIb/IIIa受体拮抗剂血小板活化后，会使GPIIb/IIIa转化成为活化位点，通过与纤维蛋白原或其他配体相结合的方式介导血小板的聚集。第一个以GPIIb/IIIa为靶点的抗血小板的单克隆抗体药物是阿昔单抗，于年获FDA批准［8］。已上市作用于GPIIb/IIIa受体的药物还包括依替巴肽（一种环状拟肽）和替罗非班（一种酪氨酸的非肽衍生物），这些药物均采用静脉注射给药，用于防止PCI后的血栓形成，尤其适用于ST段升高的心肌缺血患者。虽然GPIIb/IIIa受体拮抗剂是有效的抗血栓药物，但它们会导致多达50%的病人出现出血并发症。由于它们阻碍了所有循环血小板的产生，因此增加了出血风险。GPIIb/IIIa受体拮抗剂曾被尝试开发成为口服药物，但均由于受试者过高的死亡率而宣告失败［9］。1.4PAR1拮抗剂凝血酶通过裂解PAR1和PAR4激活血小板，PAR1和PAR4均有希望成为抗血小板药物的作用靶点。沃拉帕沙是一种来自天然产物的口服、慢性可逆的PAR1拮抗剂，它可以降低心肌梗死史和外周动脉疾病（peripheralarterydisease，PAD）史患者的血栓相关心血管事件。沃拉帕沙最主要的副作用依然是出血，约25%的服用者会发生出血事件，尤其是颅内出血会明显增加（NCT）。沃拉帕沙的第二项临床试验用于治疗急性冠脉综合症（acutecoronarysyndrome，ACS），由于有卒中史的受试者颅内出血明显增加，在开展初期即终止研究（NCT）。沃拉帕沙参与的部分临床试验采用了三重抗血小板治疗，药物疗效增强的同时会造成出血的增加。尽管如此，FDA通过审查认为沃拉帕沙在临床试验中的收益大于出血风险，在年被批准用于CAD或PAD的二次预防，采用单独抗血小板或双联抗血小板开展治疗（有卒中史的患者除外）。尽管获得FDA批准，沃拉帕沙并未在临床上获得广泛使用，推测与其存在较高的出血风险有关。阿托帕沙（atopaxar）是另一种口服可逆的PAR1拮抗剂，已开展了多项临床II期试验，然而由于较强的肝脏*性，对它的开发已被迫终止（NCt；NCt）［10］。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
